绿叶制药高级副总裁孙志刚：国产创新药闯关美国FDA，商业化生产质量是关键

“‘出海’是一趟漫长的旅程，与美国FDA沟通是极具挑战的，哪怕已经到了获批的前夜，我们也不敢放松。”在2023深圳国际生物医药产业创新发展大会上，绿叶制药集团研发国际高级副总裁孙志刚在接受时代财经独家专访时如是说。

2023年1月15日，绿叶制药（02186.HK）宣布，其自主研发的注射用利培酮缓释微球（LY03004，商品名：Rykindo）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，用于治疗精神分裂症成人患者，以及作为单药或作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法用于双相障碍I型成人患者的维持治疗。

(资料图)

Rykindo是首个由中国药企自主研发并在美国获批上市的中枢神经系统治疗领域的新药，也是首个根据联邦食品、药品和化妆品法案第505(b)(2)条款获得美国FDA批准上市的由中国大陆制药公司开发的复杂制剂产品。

从2019年3月宣布在美递交新药申请到最终批准上市，Rykindo及其背后的绿叶制药总共耗费了近4年时间。在这个过程中，绿叶制药是如何走通美国FDA审评审批的每一步的？

“这一过程是很艰辛的，期间与美国FDA开展了多次会议，也根据美国FDA的要求提供了许多相关资料。”孙志刚向时代财经回忆Rykindo的获批过程时称，在2022年12月下旬，美国FDA开始与绿叶制药讨论产品的标签问题，那时他们基本可以确定Rykindo即将获批。

“但直到这一刻也不敢放松。尽管我们已经就美国FDA提出的所有与临床和药学等方面的相关质疑都做出了答复，但在标签修改期间仍然与美国FDA进行了多轮的沟通和谈判，至最终获批前几个小时才与美国FDA对标签达成一致意见。”孙志刚称。

Rykindo“出海”所走的路有自己的特性，但也是大多数赴美上市的国产创新药需要经历的过程。

出海不易

一款创新药“出海”，既是迈向全球化的第一步，也是接受更多挑战的开始。

2015年4月，Rykindo完成关键临床试验，随后美国FDA同意接受其通过505(b)(2)条款途径进行申报，即以已批准药物的改良和新发现进行新药申请。2019年3月，绿叶制药向美国FDA提交Rykindo的新药上市申请（NDA）。

从时间上来看，美国FDA对Rykindo审评审批的用时较长，孙志刚告诉时代财经，这主要涉及两方面的原因。“首先，我们曾经合作的一个原料药工厂收到美国FDA的警告信；其次，由于疫情原因，美国FDA无法前往现场做相关的检查，因此警告信的帽子在很长时间内没有摘掉。这也影响了我们产品的审批进程。直到该原料药公司的警告信被撤销，美国FDA才重新审评我们的申报资料。”

美国FDA的审评审批有一套完整的流程，既包括对提交申报资料的核验和质疑，也包括对临床基地和生产设施的现场检查，以保证药品的安全、有效和质量可控。

孙志刚指出，在美国FDA的审评审批过程中，对药企的临床数据的审核非常仔细。他给时代财经举了一个例子，彼时参与Rykindo美国临床试验的几个病人的数据结果异常，美国FDA对此提出了安全性相关的质疑。“我们因此花费了大量时间和精力进行核查，对这几个异常结果进行了解释，并向美国FDA提供了我们在中国和欧洲的相关临床数据，进一步证实了我们临床数据的安全性。”

Rykindo是一款长效抗精神分裂症药物，每两周肌肉注射一次，其通过微球制剂以长效、缓释的方式递送有效成分利培酮至体内发挥作用。从工艺技术上讲，微球制剂技术是一种复杂的制剂技术，具有技术壁垒高、生产工艺复杂、设备需要专门定制，工艺放大至商业化生产难度大、生产质量控制要求高等特点。

不过，其在给药方面能够为患者提供便利性，提高患者的依从性，有效降低复发风险。

孙志刚告诉时代财经，彼时，美国FDA针对Rykindo微球制备工艺及药学研究方面也提出诸多质疑，例如原辅料及产品的关键质量属性控制、临床批和注册批的质量比较、商业化生产的能力，以及无菌保证等，通过对这些情况的把控确保其能达到真正的商业化落地，以及商品化规模生产的批间一致性。

在成功出海之前，2021年1月，注射用利培酮缓释微球已经以2类新药的形式在中国获批上市，用于治疗急性、慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性症状和明显的阴性症状，可减轻与精神分裂症有关的情感症状。

孙志刚称，未来，注射用利培酮缓释微球还要在其他多个国家和地区申请上市，推进全球商业化进程。由于各国的用药情况和支付方式均存在差异，因此绿叶制药需要更有效地扩大生产规模，降低成本，才能在其他国家同类疾病的药品中具有竞争力。

长效抗精神病类药物亟待推广

绿叶制药隶属于绿叶生命科学集团旗下，是一家致力于创新药物研发、生产和销售的国际化制药公司，其聚焦中枢神经、肿瘤、心血管等疾病领域，2014年在香港主板上市。

目前，绿叶制药在中枢神经系统领域的核心产品主要有盐酸托鲁地文拉法辛缓释片、注射用利培酮微球（II）（商品名：瑞欣妥）、富马酸喹硫平片（商品名：思瑞康）及富马酸喹硫平缓释片、利斯的明透皮贴剂（单日贴及多日贴）等。

点石资本2022年《大风起兮云飞扬——中枢神经系统药物研发风口将至》报告显示，国内中枢神经系统患病人数超500万，但像精神分裂症、成瘾症、抑郁症、AD（阿尔茨海默症）几项疾病治疗方式的有效性不足50%。因此，拥有有效的、安全的中枢神经类药物对患者来说至关重要。

另据世界卫生组织发布《2022年世界精神卫生报告》，2019年，全球有大约10亿人患有精神障碍。而在新冠暴发的2020年，全球抑郁症和焦虑症患者暴增了约25%。

庞大的患者需求带来了可观的市场空间。IQVIA数据显示，2021年，抗精神病药长效针剂在全球和美国的销售额分别达到约71亿美元和约44亿美元。

尽管需求庞大，但由于发病机理的复杂性，中枢神经系统疾病的新药开发往往更为艰难。而目前市面上的大部分药物对患者的作用并不明显，患者甚至面临着找不到合适的药物的困境，需要不断地试错。

孙志刚告诉时代财经，对患者来说，一款长效抗精神分裂症药物能够大大增加依从性，不仅能够提高患者的生存质量、生活质量，实际上也能降低患者以及医疗救护过程中的人力成本等。

不过，目前这种用药方式在中国的推行并不理想。对精神类疾病的恐惧、污名化，叠加价格因素，导致患者在用药方式上更偏向于较为便宜的口服药。

“要改变这一现状，既需要药物开发者在未来更长一段时间对医生、患者进行教育，推进长效抗精神病类药物发展的进程，也需要探索更多元的支付方式来支撑其发展。”孙志刚称。

官网显示，目前，绿叶制药中枢神经系统领域的研发管线中，包括注射用罗替戈汀缓释微球等在内的7款药物正在美国、欧洲、日本等市场开展注册及临床研究。

“我们在药物开发阶段也选择了‘两条路’并行，即像利培酮缓释微球一样，紧跟全球先进药企的步伐，做改良型的药物制剂；同时也在开发全新的分子药物，做真正意义上的全球创新药。”孙志刚称。